Logo - Norsk forening for cystisk fibrose
megaphoneECFSC2018CFTRbreddeformat

#ECFSC2018: CFTR-modulering - nye mulige medisiner?


medikamentnytt, fag og forskning, presisjonsmedisiner for cf, behandling
30.07.2018
Sharon Gibsztein

På årets europeiske CF-konferanse ble de nyeste CFTR-modulatorene presentert. CFTR-modulatorer påvirker grunnårsaken til CF, og kalles også kalles årsaksbehandling for cystisk fibrose. Her får du en oversikt over de viktigste utviklingsprosjektene fra fire ulike farmaselskaper.

Denne teksten er oversatt og tilrettelagt til norsk fra en artikkel skrevet av en tysk CF-lege for den tyske CF-foreningen.

 

CFTR-modulatorer utvikles som årsaksbehandlinger. De er ikke bare ment å bekjempe CF-symptomene, men også å den underliggende mangelen i saltvannsbalansen. Siden det er mange forskjellige genfeil, trengs også forskjellige CFTR-modulatorer, som virker på ulike steder i cellen. CFTR-modulatorene bygges ved å variere mellom virkestoffer som har tre ulike virkningsmetoder.

 

Tre ulike måter å påvirke CFTR på

Disse stoffene brukes enten alene eller i kombinasjon: korrigerer; correctors, og to ulike typer forsterkere; potentiators, og amplifiers. Correctors, som vi vil kalle korrektorer, bidrar til å skape nye CFTR-kanaler i cellemembranen, potensiators; som vi vil kalle potensiatorer, øker aktiviteten i eksisterende kanaler. Og så har vi Amplifiers; som vi vil kalle amplifiers, er hakket mer avansert og går inn i et tidligere trinn i prosessen i cellen: virkestoffet bidrar til at cellen klarer å frembringe nok av det materialet som trengs for å lage selve CFTR-kanalene.
Det er nå en lovende utvikling av slike forskjellige CFTR-modulatorer og kombinasjoner fra ulike produsenter. Ved ECFSC2018 presenterte fire farmasøytiske selskaper utvikling av minst ni forskjellige trippelkombinasjoner.

 

Kombinasjoner av CFTR-modulatorer

Vertex mener at opptil 90 prosent av personer med cystisk fibrose vil kunne bruke de nye trippelkombinasjonsterapiene om noen år. Denne gruppen av pasienter er hovedsakelig de som har minst én F508del-mutasjon. CFTR-modulatorer har alltid bare effekt på visse mutasjoner, hvert av de nye virkestoffene passer derfor bare for en viss gruppe av pasienter med cystisk fibrose.

Vertex har allerede utviklet en rekke CFTR-modulatorer som er godkjent og tilgjengelig på markedet: i Norge og Europa er de aktive ingrediensene ivacaftor (iva) og lumacaftor/ivacaftor (lum/iva) godkjent, og pasienter i Norge er i full gang med både Kalydeco og Orkambi. Den nye kombinasjonen tezacaftor/ivacaftor (tez/iva) ventes godkjent i løpet av den siste halvdelen av 2018.

 

Flere selskaper på banen

Andre farmasøytiske selskaper utvikler også nye CFTR-modulatorer. Minst ni trippelkombinasjoner og utallige individuelle stoffer ble presentert på ECFS-kongressen i Beograd. Selvfølgelig er det altfor mange til at alle etter hvert vil bli godkjent som legemidler. Bare de beste, eller de beste kombinasjonene, vil kunne ende opp som godkjente legemidler. I tillegg til Vertex, presenterte legemiddelfirmaet Galapagos NV, Flatley Discovery Lab og Proteostasis Therapeutics Inc. sine utviklingsprosjekter.

 

Galapagos’ trippelkombinasjonsstudie - resultater ventet innen utgangen av 2018

Det belgiske selskapet Galapagos NV satser på en kombinasjon av tidlige og nyere korrektorer i kombinasjon med en potensiator, fortalte selskapet i sin presentasjon på ECFSC2018. Den såkalte FALCON-studien, en åpen studie med den første Galapagos trippelkombinasjonen, er i gang. De første resultatene er ventet innen utgangen av året.

I ALBATROSS-studien ser Galapagos på om det er mulig å ytterligere forbedre virkningen av potensiatoren ivacaftor (handelsnavn Kalydeco) på sjeldne gating-mutasjoner (som G551D): Klorverdien i svetten kan bli betydelig redusert ved ytterligere inntak av GLPG2222. Det var imidlertid ingen klar effekt på lungefunksjonen i studien.

Firmaet har også en egen studie for pasienter med to F508del-mutasjoner – PELICAN-studien. Der ser de på det nyere corrector-virkestoffet GLPG2737 som testes sammen med lumacaftor/ivacaftor (virkestoffene i Orkambi). De første dataene vil bli publisert i løpet av kort tid. Galapagos-representanten kunne dog fortelle at Pelican-studien ikke viste noen signifikant bedring i lungefunksjonen med kombinasjon av GLPG2737 med lumacaftor/ivacaftor.

Ifølge Galapagos NV undersøker de også to potensiatorer ved navn GLPG2451 og GLPG3067, to tidlige korrektorer GLPG2222 og GLPG2851 og de nyere korrektorene GLPG2737 og GLPG3748.

 

Flatley – første kombinasjonsstudie skal gjennomføres 2018/2019

Flatley Discovery Lab fra Boston, USA, er ikke kommersielt, i motsetning til andre farmasøytiske selskaper. Selskapet utvikler korrektoren FDL169, som blir undersøkt i fase 2. De har også FDL176, en potensiator som har gått gjennom fase-1-testing. Med FD2160-serien vil man kunne få frem flere interessante korrektorer som virker på andre steder enn de hittil kjente. Selskapet fortsetter også å utvikle stoffer som kan ha en dobbelfunksjon; være både korrektorer og potensiatorer på samme tid.

I laboratoriet har man sett noen mulige fordeler med FDL-virkestoffer som er svært interessante: Effekten av kombinasjonen av FDL169 og FDL176 i cellekultur (HBE) kan innledningsvis sammenlignes med effekten til lum/iva og tez/iva. Under kroniske forhold (mer enn 24 timers eksponering) ser det ut til at Flatley-kombinasjonen oppnår to ganger effekten av tez/iva. Og den tredobbelte kombinasjonen av FDL169, FDL176 og FD2160 ville ha overskredet tez/iva og lum/iva-effekten med opp til 3,4 ganger.

Hvorvidt man kan konkludere at disse resultatene betyr at FDL-virkestoffene har bedre effekt over tid, er uvisst. De første data med testing av FDL169 på mennesker, viser god toleranse. Man ser heller ikke den typiske tettheten i brystet som man ser ved lum/iva. En første kombinasjonsstudie med FDL169/FDL176 skal starte i 2018/2019.

 

PTI «amplifier» forbedrer lungefunksjonen med ytterligere 5% hos lum/iva pasienter

Proteostasis Therapeutics Inc. (PTI), fra Boston, USA, har flere modulatorer under utvikling, hvorav de viktigste er korrektoren PTI-801, potensiatoren PTI-808 og amplifieren PTI 428. Korrektorene bidrar til å få tilstrekkelig CFTR kanal til dets virkningssted, og potensiatorer øker aktiviteten av eksisterende kanaler.

Den nye virkestoffklassen amplifiers går et skritt videre: de sørger for at det tilgjengeliggjøres mer av kildematerialet som trengs for å lage klorkanalene. I teorien gjør dette disse amplifier-stoffene spesielt godt egnet for kombinasjon med andre modulatorer. PTI-428 kombinert med lum/iva viste i en fase 2-studie nylig en gjennomsnittlig økning i lungefunksjon (FEV1) med 5,2% og tilsetning til virkningene av lum/iva alene.

En studie med kombinasjonen av amplifieren og tez/iva forventes å starte i begynnelsen av 2019. Proteostasis presenterte også data fra en fase 1 studie hvor pasienter som allerede tok lum/iva, også mottok PTI 801. Ulike doser ble testet og det ble påvist reduksjon i svetteklorid til 55 mmol/l og økning i kroppsvekt. Det var også normalisering av glukosenivåer i hyperglykemiske CF-pasienter med CF, men ikke hos ikke-diabetespasienter eller i placebogruppen. Flere resultater fra denne studien forventes senere i år. Det gjør også resultatene fra en studie med trippelkombinasjonen PTI-801, PTI-808 og PTI-428 som skal starte senere i år. PTI-trippelkombinasjonen behøver bare å tas en gang i stedet for to ganger om dagen.

 

To Vertex triple kombinasjonsstudier er for tiden i fase 3

Vertex Pharmaceuticals presenterte utviklingen av firmaets virkestoffer. Med VX-659 og VX-445 utvikler Vertex to korrectors i kombinasjon med tez/iva. Fase 2-data har allerede vist økninger på opptil 13% i lungefunksjonen (FEV1). Fase 3-studier er allerede i gang eller vil starte kort tid. Du kan lese mer om trippelkombo-studiene her.

 

ELX-02 - ny modulator for stoppmutasjoner går inn i klinisk utvikling

I tillegg til utviklingen som ble omtalt i nevnte symposium, ble det også presentert spennende prosjekter på postere og andre ECFSC2018-arrangementer. Det farmasøytiske selskapet Eloxx har valgt å fokusere på pasienter med stopp-mutasjoner. Denne pasientgruppen mistet litt håp da Ataluren viste seg å ikke fungere. Eloxx utvikler nå en ny modulator for denne pasientgruppen: Virkestoffet ELX-02 skal undersøkes nærmere i tidlige kliniske studier.

I tillegg til de klassiske CFTR-modulatorene, er det også økende fokus på stoffer som påvirker saltvannsbalansen i kroppen via alternative kanaler. Inhibitoren, hemmeren, av ENaC natriumkanal SPX-101, er et eksempel på et slikt stoff. Fordelen med disse stoffene er mutasjonsuavhengig effekt. 
Vi omtaler denne type forskningsprosjekter og behandlingsmuligheter i en egen artikkel.

 

Utvikling av Riociguat for cystisk fibrose avsluttet

Det var også noen mindre positive nyheter: Utviklingen av riociguat, guanylatcyklase (sGC) stimulator, en reseptor for NO, ble dessverre avbrutt. Poster P028 begrunnet dette med mangel på effektivitet og det skiftende landskapet for CF-terapi. Hos de 16 evaluerte pasientene ble det ikke funnet effekt verken på nivået av svetteklorid, nasal potensialforskjell eller en signifikant endring av lungefunksjonen (FEV1, LCI).

 

Svært sjeldne mutasjoner - et eget testprosjekt

Les om Hit-CF, som er et spennende eget prosjekt for å teste ut medisiner for de med svært sjeldne mutasjoner.

 


Norsk senter for cystisk fibrose Organdonasjon cfnorge.no er utviklet med støtte fra ExtraStiftelsen Mylan

Tilbake til toppen